肝硬変性続発性脾機能亢進症の低侵襲治療
Scientific Reports volume 12、記事番号: 20700 (2022) この記事を引用
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高密度焦点式超音波 (HIFU) は、二次性脾機能亢進症の治療に低侵襲で効果的な方法であると報告されています。 しかし、肝硬変患者に対する短期的な有効性も適応症や禁忌も記載されていません。 2019年10月から2021年5月までに、肝硬変性続発性脾機能亢進症の患者11例が登録された。 すべての患者の血球数、肝機能検査、腹部超音波検査および/または MRI スキャンが綿密に評価されました。 これら 11 人の患者のうち、8 人 (72.7%) の患者は Child-Pugh A に分類され、他の 3 人 (27.3%) の患者は Child-Pugh B に分類されました。 5 人 (45%) の患者が胆石と診断され、うち 2 人の患者には複数の小さな結石、3 人の患者には単一の結石が含まれていました。 HIFUは11人の患者全員で成功裏に実施されました。 HIFU 後、血液学的パラメータと肝機能は 11 人の患者全員で有意に改善されました (p < 0.05)。 HIFU による切除体積と脾臓体積の比率は 35 ~ 61% でした。 合併症は、患者 7 人 (63.3%) で腰の斑状出血、患者 3 人 (27.3%) で切除部の痛み、複数の小さな胆石を有する患者 2 人 (18.2%) で総胆管結石症でした。 危険を伴う内視鏡的逆行性胆管膵管造影(ERCP)治療により回復した総胆管結石症患者2名を除き、全員が追加治療なしで順調に回復した。 このシリーズは、HIFU がチャイルド・ピュー A または B に分類される肝硬変性続発性脾機能亢進症に対する有効かつ安全な治療法であることを示唆しました。ただし、複数の小さな胆石がある場合は、HIFU に対する相対的禁忌となる可能性があります。
臨床現場では、肝硬変によって引き起こされる二次脾機能亢進症が非常に一般的です。 侵襲的方法 (脾臓摘出術) から低侵襲的方法 (部分的脾臓塞栓術/高周波アブレーション) まで、医師と研究者は、最大限の利益が得られることを期待して、患者への害を最小限に抑えながら肝硬変性脾機能亢進症に対処するために最善を尽くしています 1,2,3。 しかし、非代償性肝硬変患者では続発性脾機能亢進症がよく起こるため、門脈の機能亢進と脆弱な脾臓組織が組み合わさった患者の状態不良により、患者の回復が長く困難になるだけでなく、合併症の発生率も高くなります。 したがって、多くの研究者は、肝硬変によって引き起こされる二次脾機能亢進症の治療のための代替の非侵襲的方法を探索しようと試みてきました。
高密度焦点式超音波(HIFU)は、生存組織の熱切除のアプローチとして 1940 年代に導入されました4。 新興の非侵襲的治療法として、HIFU は膵臓、肝臓、子宮、前立腺などの明確な固形腫瘍の治療に適用され成功しています 4,5,6。 近年、HIFU は肝硬変によって引き起こされる二次脾機能亢進症の治療にも適用され、安全で効果的であることが証明されています 7。 これまでの研究では続発性脾機能亢進症の治療における HIFU の安全性と有効性が証明されていますが、肝硬変による脾機能亢進症の治療における HIFU の適切な適応症や相対的禁忌は明確に指摘されていません。 HIFU治療から最小限の費用で最大の利益を得られる適切な脾機能亢進症患者を特定するために、この研究では、我々の単一センターでHIFU治療を受けた続発性脾機能亢進症を有する肝硬変患者の合併症と短期有効性を評価した。
肝硬変に続発する脾機能亢進症と診断された11人の患者がHIFUで治療された。 彼らの平均年齢は 54.0 ± 8.62 歳で、男性が大多数を占めました (表 1)。 肝硬変の原因は、患者 9 名が慢性 B 型肝炎感染、患者 2 名がアルコール性肝炎でした。
すべての患者は門脈圧亢進症、白血球減少症、血小板減少症を患っていました。 平均 WBC 数は 3.1 ± 0.61 × 109/L、平均 PLT 数は 26.4 ± 5.64 × 109/L でした。 Child-Pugh 分類によると、11 人の患者のうち 8 人の肝機能は Child-Pugh A に分類され、3 人の患者の肝機能は Child-Pugh B に分類されました。腹部超音波検査および/または MRI スキャンにより、5 人の患者に胆嚢結石症が示されました。 2 人の患者は複数の小さな胆石を伴う慢性胆嚢炎を患っており、他の患者は 1 つの大きな胆石を持っていました。 患者11人全員のうち、6人に食道および胃静脈瘤出血の病歴があった。
HIFUは11人の患者全員で成功裏に実施されました。 リアルタイム超音波検査では、治療中に脾臓の HIFU 治療領域の高エコー領域が示されました (図 1)。 アブレーションされた領域は、造影磁気共鳴画像法 (MRI) では脾臓の斑状の非灌流領域として示されました (図 2)。 HIFU 前の脾臓容積は 1297.80 ± 162.90 cm3、切除された容積は 577.21 ± 142.45 cm3 でした (図 3)。 脾臓容積に対する切除容積の比率は 35 ~ 61% でした。
高密度焦点式超音波治療中のリアルタイムのグレースケール超音波検査の変化。 リアルタイム超音波検査では、脾臓の HIFU 治療領域に高エコー領域が示されました (赤い矢印)。
造影 MRI では、脾臓の HIFU 治療領域 (赤い矢印) の 2 週間後に、脾臓の斑状の非灌流領域が示されました。
術前の脾臓容積と HIFU 切除容積。
HIFU後、3つの主な合併症が発生しました。 まずは皮膚病変。 腰部の皮下斑状出血は 7 名 (63.6%) の患者で観察されました。 第二に、切除された領域の痛み。 3 人 (27.3%) の患者が左上腹部に軽度の痛みを訴えました。 すべての患者は適切な対症療法により順調に回復した。 3番目は総胆管結石症です。 複数の小さな胆石を伴う慢性胆嚢炎と診断された2人の患者は、HIFU後3日目と8日目に重度の腹痛、発熱、黄疸を訴えた。 その後の MRI では、総胆管に嵌頓した複数の小さな結石が示されました。 総胆管結石症の診断が確定した。 両患者はその後の抗感染症治療と内視鏡的逆行性胆管膵管造影(ERCP)により回復した。
HIFU 後 24 時間、HIFU 後 2 週間、および HIFU 後 4 週間の平均末梢血球数の傾向を図 4 および表 2 に示します。 WBC 数は、最初に顕著に増加し、その後高いプラトーまで減少する傾向がありました。ベースラインと比較した HIFU 後 4 週間 (p < 0.05)。 逆に、術後の反応により、PLT 数は最初に顕著に減少し、その後増加し、HIFU 後 4 週間ではベースラインと比較して比較的高いプラトーに留まる傾向がありました (p < 0.001) (表 2)。
HIFU 前と HIFU 後の血液学的変化。
HIFU後のアラミンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アルミニウム(ALB)および総ビリルビン(TB)の変化を図5および表3に示します。ベースラインと比較して、ASTレベルは顕著に増加し、24時間でピークに達しました。ポストHIFU。 ただし、ALT レベルの有意差は観察されませんでした (p > 0.05)。 結核レベルは HIFU 後 24 時間でピークに達し (p < 0.001)、HIFU 後 4 週間でベースラインまで徐々に減少しました。 ALB レベルは HIFU 後 24 時間で急激に低下する傾向がありましたが (p < 0.05)、HIFU 後 4 週間で徐々に回復しました。 抱合型ビリルビン (CB) と非抱合型ビリルビン (UCB) の両方のレベルは、最初に顕著に増加し、その後徐々に低下して低いプラトーに達する傾向がありました。 CB レベルは HIFU 後 2 週間でピークに達しましたが、UCB レベルは HIFU 後 24 時間でピークに達しました。 UCB の増加値は CB よりも有意に高かった (p < 0.001) (表 3)。
HIFU前とHIFU後では肝機能が変化します。
HIFUはその低侵襲性により、近年大きな注目を集めています。 これは、悪性腫瘍または良性腫瘍の治療における成熟したアプローチです8,9。 最近、研究者らは、続発性脾機能亢進症などの他の疾患の治療に HIFU を使用することも目指しています。 以前の研究では、肝硬変によって引き起こされる続発性脾機能亢進症の治療における HIFU の安全性と有効性が調査されています 7。
私たちの研究では、肝機能がチャイルド・ピュー A または B に分類されている肝硬変患者のほとんどにおいて、二次性脾機能亢進症の治療において HIFU が安全で効果的であることがわかりました。術後、7 人の患者 (63.6%) で腰の皮下斑状出血が見つかりました。 )。 2 人の患者 (18.2%) が左上腹部に軽度の痛みを訴えました。 血液学的分析により、HIFU 治療により、HIFU 前のベースライン WBC 数と比較して、HIFU 後 4 週間で平均 PLT 数が約 50% 増加し、平均 WBC 数が 25% 増加したことが明らかになりました。 この結果は以前の研究の結果と一致しています。 Zhuら7は、肝機能がチャイルド・ピューAまたはBに分類される肝硬変性続発性脾機能亢進症の治療において、HIFUが安全で効果的であると報告した。胃腸穿孔、腹膜炎、脾破裂、膿瘍などの重大な合併症は周囲で発生しなかった。 -HIFUおよび/またはHIFU後。 腹痛や皮膚斑状出血などの軽度の有害事象が一部の患者で発生しました。 PLT 数、WBC 数、および赤血球 (RBC) 数は HIFU 治療後に増加し、HIFU の 1 年後にピークに達しました。 別の研究では、HIFU の安全性と有効性を外科的脾臓摘出術および部分的脾臓塞栓術 (PSE) と比較しました。 HIFU は脾臓摘出術や従来の PSE10 よりも安全で侵襲性が低かった。 したがって、HIFU は肝硬変性続発性脾機能亢進症の治療に有望であると考えられます。 しかし、続発性脾機能亢進症の治療における HIFU の潜在的な禁忌を調査した研究はほとんどありません。
この研究の主な発見は、複数の小さな胆石が続発性脾機能亢進症の治療における HIFU の禁忌である可能性があるということです。 ただし、非代償性肝硬変患者は 11 名のみ登録されました。 複数の小さな胆石を有するこれら 11 人の患者のうち 2 人 (2/11、18.2%) は、HIFU 後に総胆管に嵌頓した胆石を発症しました。 胆石症患者に関する以前の関連研究では、急性胆道合併症を発症する年間リスクは 3.1% であると報告されています11。 私たちの研究では、急性胆汁合併症の発生率が高いことがわかりました(18.2% vs. 3.1%)。 総管内への急性胆石嵌頓の発生率が高いことは、3 つの主な理由によって説明される可能性があります。 まず、脾機能亢進症と胆石を伴う肝硬変患者は含めましたが、胆石のみの患者は含めませんでした。 胆汁酸組成の変化と胆汁の核形成の増加が、胆嚢の運動性の低下と組み合わされて、肝硬変患者における胆石の発生に寄与する可能性があることが証明されています。 したがって、肝硬変患者では胆石の発生率と有病率が高くなります12、13、14、15。 門脈の直径と脾機能亢進は、肝硬変患者における胆石発症の危険因子です15。 門脈圧亢進症を伴う肝硬変患者では、門脈圧亢進症のない肝硬変患者よりも胆石が 2 倍以上多く発生します 16。 第二に、より小さな結石、特に 0.55 cm 以下の結石は、総胆管結石発生の独立した危険因子であると報告されています 17。 これは、小さな結石が複数ある患者 2 人が HIFU 後に総胆管結石を発症したのに、大きな胆石が 1 つだけあった他の 3 人の患者が関連する合併症を経験しなかった理由を説明する可能性があります。 第三に、脾臓の HIFU 治療は、標的組織の凝固壊死を引き起こしました。 この現象は脾臓の組織や血管に直接損傷を与える可能性があり、短期間に複数の赤血球に損傷を与える可能性があります。 後者の場合、大量の UCB が生成される可能性があります。 さらに、周術期の絶食は胆汁うっ滞を引き起こす可能性があります12。 CCK レベルは、肝硬変患者の方が非肝硬変患者よりも高いことが報告されており、これは、患者が食事を始めると、特に脂っこい食事の場合、胆嚢が刺激されて収縮する可能性があることを示しています。 私たちは、CCK レベルの上昇と、UCB および胆汁うっ滞による多量の負荷が組み合わされて、総胆管結石の発生に寄与している可能性があると推測しています 18,19。
この研究にはいくつかの制限がありました。 まず、登録される患者の数が限られていました。 この研究には11人の患者のみが含まれていました。 総胆管に胆石が嵌頓した非代償性肝硬変は、治療にERCPなどの侵襲的処置が必要になる可能性があることを示しています。 しかし、ERCP20を受ける非代償性肝硬変患者では、急性慢性肝不全などの処置上のリスクや合併症が非常に一般的であることが報告されています。 これは、予防が救済よりもはるかに優れている可能性があることを示唆しています。 複数の小さな胆石を患う 2 人の患者が、HIFU 後に総胆管に小さな結石が嵌頓した状態になったため、話を進める前に、HIFU 治療に間違った患者を選択したかどうかを検討する必要があります。 第二に、この研究はプラセボ対照ではありませんでした。 これは後ろ向き研究であり、登録された患者の数が少ないため、一部の患者を対照として研究することができませんでした。 しかし、登録された 11 人の患者はすべて明確に定義されており、均一でした。 第三に、より良い結果を得るために必要な切除の割合は明確に記載されていません。 私たちの研究では、脾臓の容積に対する切除容積の比率は 35% ~ 61% でした。 これまでのところ、続発性脾機能亢進症の治療における HIFU アブレーションの最良の割合を報告した研究はありません。 したがって、これは続発性脾機能亢進症の治療における PSE の経験から得られたものです 21。 PSE後の脾臓壊死が70%を超えると、その後の脾臓膿瘍が死に至る可能性があり、危険である可能性があると報告されています。 最後に、脾臓の標的切除領域はまだ決定されていません。 私たちの研究では、胸膜の刺激や隣接する臓器の損傷を避けるために、脾臓の中極および/または下極、または脾臓の門を選択することを好みます。 実際には、サンプルサイズが小さいため、最適なアブレーション脾臓容積や最適なターゲットアブレーション領域を決定することはできません。 二次性脾機能亢進症の治療におけるHIFUの適切な適応症、禁忌、アブレーション量、および最適なアブレーション領域を明らかにするには、長期追跡調査を伴う大規模なサンプルの多施設臨床試験が必要です。
この研究は、遂寧市にある翠寧中央病院の治験審査委員会によって承認され、世界医師会ヘルシンキ宣言(2013年バージョン)に記載されているヒトを対象とした医学研究の倫理原則に従って実施されました。 すべての被験者からインフォームドコンセントを得た。 HIFU治療前に患者はインフォームド・コンセント書に署名した。 2019年10月から2021年5月までに、翠寧中央病院高密度焦点超音波センターで脾臓のHIFUアブレーションを受けた脾臓機能亢進症を伴う非代償性肝硬変患者計11名(男性8名、女性3名、平均年齢54.0±8.6歳)が対象となった。がこの研究に登録されました。 彼らは、超音波検査またはCT/MRIスキャンで脾臓の肥大を示しました。 脾機能亢進症の診断は、画像検査と末梢血液および骨髄検査に基づいて行われました。 脾機能亢進症は、脾腫、白血球減少症(白血球 [WBC] 数 < 3 × 109/L)、および血小板減少症(血小板 [PLT] 数 < 50 × 109/L)と定義されました(表 1)22。 HIFUを受けたすべての患者の臨床症状と指標は、HIFU前に評価され、HIFU後24時間、2週間、および4週間綿密に追跡調査されました。 血球数および肝機能検査、腹部超音波検査および/またはCT/MRIスキャンは、HIFUの前と、HIFUの24時間後、2週間後、および4週間後に実施されました。
HIFU治療は、リアルタイム超音波検査ガイダンスの下、JC集束超音波腫瘍治療システム(重慶海府医療技術有限公司、重慶、中国)を用いて行われた。 この装置は、超音波発生器を備えた超音波治療トランスデューサー、リアルタイム診断超音波装置、6次元移動システム、自動制御用のコンピューターユニット、治療ベッド、および脱気水循環ユニットで構成されていました。 リアルタイム画像誘導には、2.5 ~ 3.5 MHz のプローブを備えた超音波画像装置が使用されました。
HIFU治療は、処置中の固定を確保し、表面の皮膚の痛みを防ぐために、全身麻酔下で行われました。 治療対象の脾臓を覆う皮膚を脱気水に容易に接触させることができるように、患者は腹臥位に置かれました。 脾臓と隣接する臓器の位置、大きさ、形状が超音波検査で明確に特定されました。 通常、脾臓の中極および/または下極、または脾臓の門が治療のために選択されます。 脾臓の中極または下極、または脾臓の門を標的切除領域として選択する目的は、胸膜の刺激および/または隣接臓器の損傷を避けることであった。 使用される特定のアブレーション スキームに関しては、HIFU 照射のリニア スキャン モードが規定されました。 これにより、標的組織が点から面に、そして深部から表面にアブレーションされました。 診断画像からグレースケールの変化を取得し、治療の範囲を特定および監視しました(図1)。 患者のバイタルサインは、手順全体を通じて綿密に観察されました。 処理出力は 300 ~ 400 W まで徐々に増加しました。1 回の超音波処理は 5 秒間続きました。 各曝露の前後に得られたリアルタイム超音波検査は、凝固壊死の程度を示す高エコー領域が所望の治療領域をカバーしたかどうかを判断するために直ちに比較されました。 脾機能亢進症の HIFU パラメーターは次のとおりです: 治療周波数 0.98 MHz、焦点距離 160 mm、治療出力 300 ~ 400 W、平均アブレーション時間 2788 秒 (範囲 1100 ~ 5039 秒)。
すべてのデータは平均±標準偏差として表示されます。 データは、SPSS 25.0 ソフトウェア (Statistical Product and Service Solutions、シカゴ、イリノイ州、米国) で、対応のあるサンプルの t 検定を使用して分析されました。
この研究で取得および分析された生データは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。
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翠寧中央病院高密度焦点超音波センターのメンバー全員と、研究の計画と実施に携わった医師の皆様に感謝いたします。 詳細なHIFU治療計画についてご指導いただいたHIFU治療の上級顧問であるLian Zhang教授に感謝いたします。
これらの著者、Xiumei Zhang と Shilin Tang も同様に貢献しました。
遵義医科大学、中国淳義市
Xiumei Zhang、Shilin Tang、Zhihong Xu、Caiju Feng、Suyu He
中国四川省遂寧市、遂寧中央病院の高密度焦点式超音波センター
黄国華
中国四川省遂寧市、遂寧中央病院放射線科
ガオウー・ヤン
中国四川省遂寧市、遂寧中央病院第四科消化器疾患センター
スユ・ヘ
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概念化: SYH、XMZ 方法論: SLT、SYH データ収集: SLT、GWYGHH 元原稿ドラフト: XMZ、ZHX 執筆レビューと編集: CJF、SYH 資金調達: SYH 最終原稿の承認: すべての著者。
スユ・ヘへの対応。
著者らは競合する利害関係を宣言していません。
シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。
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転載と許可
Zhang, X.、Tang, S.、Huang, G. 他。 高密度焦点式超音波による肝硬変性続発性脾機能亢進症の低侵襲治療。 Sci Rep 12、20700 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-24416-x
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受信日: 2022 年 7 月 10 日
受理日: 2022 年 11 月 15 日
公開日: 2022 年 11 月 30 日
DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-24416-x
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