シングル

2023 年 6 月 2 日

この記事は、Science X の編集プロセスとポリシーに従ってレビューされています。 編集者は、コンテンツの信頼性を確保しながら、次の属性を強調しました。

事実確認済み

査読済みの出版物

校正する

Rachel Gordon 著、MIT コンピューター サイエンス & 人工知能研究所

あなたの脳は、栄養を供給し、老廃物を除去し、どの分子が出入りできるかを制御する堅固な保護障壁である血液脳関門を形成する 400 マイルの血管によって動かされています。 しかし、これらの脳血管細胞が脳領域間で、またはアルツハイマー病において単一細胞分解能でどのように変化するかは依然として不明のままである。

この課題に対処するために、MIT のコンピューターサイエンスおよび人工知能研究所 (CSAIL)、ピコワー学習記憶研究所、およびブロード研究所の科学者チームは最近、ヒトの脳血管系とアルツハイマー病におけるその変化の体系的な分子アトラスを発表しました。 Nature Neuroscience に掲載された論文によると、6 つの脳領域にわたる (AD)。

アルツハイマー病は主な死因であり、65 歳以上のアメリカ人の 9 人に 1 人が罹患しており、衰弱と壊滅的な認知機能の低下をもたらします。 血液脳関門（BBB）機能の障害は、アルツハイマー病や、パーキンソン病や多発性硬化症などの他の神経変性疾患と長い間関連付けられてきました。 しかし、BBB 調節不全の分子的および細胞的基盤は、特に複数の脳領域および多くのドナーにわたる単一細胞分解能において、依然として不明瞭なままである。

研究者らは、灰白質の複雑さの深部に着手し、アルツハイマー病と診断された220名と対照者208名を含む428名のドナーにわたる人間の脳血管系の分子アトラスを作成した。 彼らは、6 つの異なる脳領域からの 22,514 以上の血管細胞を特徴づけ、各細胞の数千の遺伝子発現を測定しました。 得られたデータセットからは、さまざまな脳領域にわたる遺伝子発現の興味深い変化と、アルツハイマー病に罹患している人とそうでない人の間の顕著な対照が明らかになりました。

「アルツハイマー病の治療法開発は大きなハードルに直面している。脳の変化は認知的兆候が現れる数十年前から始まっており、その時点で効果的に介入するにはすでに手遅れかもしれない」と、この研究の上級研究員であるMIT CSAILの主任研究者でMIT EECSのマノリス・ケリス教授はコメントしている。著者。 「私たちの研究は、アルツハイマー病の最も初期のマーカーの1つである血管変化の領域を複数の脳領域にわたって図示し、病気の進行の初期における生物学的および治療的研究を導くための地図を提供します。」

人間の脳血管系の糸、そして脳と体のあらゆる部分は何百万もの細胞で構成されており、すべて同じ DNA コードを共有していますが、それぞれが機能的役割と異なる細胞タイプを定義する異なる遺伝子サブセットを発現しています。 研究者らは、さまざまな脳血管細胞の異なる遺伝子発現サインを使用して、11 種類の血管細胞を識別しました。

これらには、血管の内面を覆い、どの物質がBBBを通過するかを制御する内皮細胞、小さな血管の周囲を包み込み、構造的支持と血流制御を提供する周皮細胞、大きな血管の中間層を形成し、その収縮を行う平滑筋細胞が含まれます。そして、弛緩は血流と圧力を調節し、血管を取り囲んで血管を所定の位置に保持する線維芽細胞を制御し、血液酸素交換のさまざまな段階を担う細動脈、細静脈、および毛細血管を区別しました。

これらの血管細胞タイプの存在量は脳の領域によって異なり、新皮質領域では皮質下領域に比べて毛細血管内皮細胞が多く、線維芽細胞が少なく、BBBの領域的な不均一性が強調されています。

これらの注釈を利用して、次の段階では、AD においてこれらの細胞型のそれぞれがどのように変化するかを研究し、発現レベルが大きく変化する 2,676 個の遺伝子を明らかにしました。 彼らは、輸送、老廃物の除去、免疫監視を担当する毛細血管内皮細胞が、アルツハイマー病の病理学的特徴の一つであるアミロイドベータのクリアランスに関与する遺伝子を含む、アルツハイマー病で最も大きな変化を示したことを発見し、アルツハイマー病の潜在的なメカニズムの意味についての洞察を提供した。アルツハイマー病の病態における血管調節不全。

その他の調節不全プロセスには、免疫機能、グルコース恒常性、および細胞外マトリックス組織が含まれます。これらはすべて複数の血管細胞タイプに共通であり、周皮細胞の成長因子受容体や内皮細胞のトランスポーターとエネルギーなどの細胞タイプ特異的な変化も含まれます。平滑筋細胞におけるアミロイドベータに対する細胞反応。 特に、インスリン感知とグルコース恒常性の制御は、脂質輸送と、血管系および血液脳関門細胞によって制御されるアルツハイマー病との間の重要な関連性を示唆しており、これは新たな治療の手がかりとなる可能性がある。

「単細胞RNA配列決定は、生命の複雑な機構を覗き込み、各細胞内で活発に活動する何百万ものRNA分子を『見る』ための並外れた顕微鏡を提供します」と、ブロード研究所のメンバーでもあるケリス氏は言う。 「このレベルの詳細は、ほんの数年前には想像もできませんでした。得られた洞察は、複雑な精神疾患や神経変性疾患を理解し、これと闘う上で変革をもたらす可能性があります。」

遺伝子は気まぐれに行動するわけではなく、単独で行動するわけでもありません。 細胞プロセスは、さまざまな条件およびさまざまな細胞型でどの遺伝子グループをオンまたはオフにするかを決定する、複雑な制御因子または転写因子によって支配されています。 これらの調節因子は、私たちの「生命の本」であるゲノムを解釈し、私たちの体や脳の中で無数の異なる細胞型に変化する責任を負っています。これらの調節因子は、何か問題が起こったときに責任を負う可能性があり、また、次のような場合にも重要である可能性があります。物事を修復し、健康な細胞状態を回復します。

アルツハイマー病では数千の遺伝子が発現レベルの変化を示していることから、研究者らはこれらの変化の背後にある潜在的な黒幕を見つけようと努めた。 彼らは、共通の調節制御タンパク質が多数の変化した遺伝子を標的とし、それが多数の標的遺伝子の発現レベルを回復するための治療標的の候補となる可能性があるかどうかを尋ねた。 実際、彼らは、内皮分化、炎症反応、エピジェネティック状態の調節に関与し、アルツハイマー病に対する薬物標的に潜在的な介入ポイントを提供する、そのような「マスターコントローラー」をいくつか発見した。

細胞は単独では機能しません。 むしろ、生物学的プロセスを調整するために相互のコミュニケーションに依存しています。 感覚、記憶形成、知識統合、意識に多くの要素が関与していることを考えると、この細胞間コミュニケーションは脳の細胞多様性の中でも特に複雑です。 特に、血管細胞はニューロン、ミクログリア、その他の脳細胞と複雑な相互作用を持っており、この相互作用はアルツハイマー病などの病理学的事象の際に重要性が高まり、この細胞コミュニケーションの調節不全が病気の進行に寄与する可能性があります。

彼らは、毛細血管内皮細胞からニューロン、ミクログリア、アストロサイトへの相互作用がアルツハイマー病において大幅に増加する一方、ニューロンおよびアストロサイトから毛細血管内皮細胞への逆方向の相互作用がアルツハイマー病において減少することを発見した。 この非対称性は、血管系、特に毛細血管内皮細胞を標的とした潜在的な介入に対する重要な手がかりを提供し、最終的には脳に広範なプラスの影響を与える可能性があります。

「アルツハイマー病における血管細胞の相互作用のダイナミクスは、脳への介入と潜在的な新しい治療法への入り口を提供します」と、MIT CSAIL および EECS の大学院生であり、この研究の筆頭著者である Na Sun 氏は述べています。 「血液脳関門は多くの薬物が脳に影響を与えるのを妨げているため、代わりに血液脳関門自体を操作して、有益な信号を脳の他の部分に広めることができるかもしれません。私たちの研究は、アルツハイマー病における脳血管系介入の青写真を提供します。細胞コミュニケーションがアルツハイマー病における遺伝的変異の影響をどのように媒介できるかを解明することによって。」

私たちの体 (そして脳) での病気の発症は、遺伝的素因と環境への曝露の組み合わせによって形成されます。 遺伝子レベルでは、ほとんどの複雑な形質は、一塩基多型 (または SNP、スニップと発音) として知られる何百もの微細な配列の変化によって形成され、そのほとんどは遺伝子発現レベルの微妙な変化を通じて作用します。

たとえその影響がどれほど微妙であっても、これらの遺伝子変化は病気の原因となる要因を明らかにすることができ、これにより、遺伝的にサポートされている標的遺伝子の場合、遺伝的サポートのない標的と比較して、治療が成功する可能性が大幅に高まります。

アルツハイマー病に関連する遺伝的差異が血管系でどのように作用するかを理解するために、研究者らは次に、数千人を対象とした遺伝子研究を通じて、アルツハイマー病で発現の変化を示す遺伝子と、アルツハイマー病のリスク増加に関連する遺伝子領域を結び付けようとした。 彼らは、3 つの証拠を使用して、遺伝子変異 (SNP) と候補標的遺伝子を関連付けました。それは、三次元的に折りたたまれたゲノム内の物理的近接性、遺伝子発現に影響を与える遺伝的変異、遠く離れた調節領域と継続的な標的遺伝子間の相関活性です。異なる条件間でも一緒に。

この結果、1 つのヒットではなく 125 の遺伝子領域がヒットし、アルツハイマー病に関連する遺伝子変異がアルツハイマー病で発現パターンが破壊された遺伝子に関連付けられていたことから、これらの遺伝子変異がこれらの原因となる遺伝的影響を媒介する可能性があり、したがって治療標的の良い候補となる可能性があることが示唆されました。 これらの予測されたヒットの一部は、遺伝的変異が近くの遺伝子に直接作用する直接的なものでした。 他には、遺伝子変異が代わりに調節因子の発現に影響を及ぼし、その後その標的遺伝子の発現に影響を与える間接的なものもあります。 さらに他のものは、細胞間通信ネットワークを通じて間接的に起こると予測されました。

アルツハイマー病やほぼすべての複雑な疾患において、ほとんどの遺伝的影響は微妙ですが、例外は存在します。 そのような例外の 1 つは肥満における FTO であり、これにより肥満リスクが 1 標準偏差だけ増加します。 もう 1 つは、アルツハイマー病におけるアポリポタンパク質 E (ApoE) です。この場合、e4 対 e3 対立遺伝子は、2 つのリスク対立遺伝子を持つ保因者 (両親から 1 つずつ「不運な」コピーを受け継いだ人) のリスクを 10 倍以上増加させます。

このように強力な効果量があるため、研究者らは次に、ApoE4 保有者が、ApoE3 保有者には見られない血管細胞の特異的な変化を示すかどうかを尋ねた。 実際、彼らは、ApoE4 遺伝子型に関連する存在量の変化、毛細血管内皮細胞と周皮細胞が輸送遺伝子の広範な下方制御を示していることを発見しました。 これは、特に ApoE のコレステロール輸送体の役割と、アルツハイマー病における脂質代謝の役割がますます認識されていることを考慮すると、ApoE4 キャリアの輸送を標的とした潜在的な予防治療にとって重要な意味を持ちます。

「これらのアルツハイマー病鑑別遺伝子を解明することで、それらがアルツハイマー病患者の脳の保護バリアの劣化や機能不全にどのように関与しているのかが垣間見え、アルツハイマー病発症の分子的および細胞的根源に光が当てられる」とケリス氏は言う。 「それらはまた、治療法開発のためのいくつかの道を開き、これらの入り口が血液脳関門を直接標的とする新しいアルツハイマー病治療に利用される可能性がある未来を示唆しています。病気の進行を遅らせたり、さらには止めたりする可能性は、本当に刺激的です。」

これらの発見を実行可能な治療法に変換するには、厳格な前臨床試験と臨床試験が必要な探求の旅となります。 これらの潜在的な治療法を患者に提供するには、科学者は、発見された調節不全遺伝子を安全かつ効果的に標的にする方法を理解し、その活性を変更することでアルツハイマー病の症状を改善または逆転できるかどうかを判断する必要があり、そのためには学界と学術界の両方にわたる医師と技術者の広範な協力が必要です。業界。

詳しくは： Na Sun et al、アルツハイマー病における脳血管構造の単核多領域トランスクリプトーム解析、Nature Neuroscience (2023)。 DOI: 10.1038/s41593-023-01334-3