子宮頸膣洗浄液の亜鉛および銅レベルに対するフラクショナル CO2 レーザー治療の効果: 前向きコホート研究

BMC Women's Health volume 21、記事番号: 235 (2021) この記事を引用

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1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

膣レーザー治療の基本原理は、影響を受けた組織を若返らせることです。 亜鉛と銅は必須の栄養微量元素であり、結合組織の恒常性において重要な役割を果たします。 私たちは、頸膣洗浄（CVL）の亜鉛および銅レベルに対する膣フラクショナル CO2 レーザー治療の影響を調査することを目的としました。

膣の乾燥の症状がある閉経後の女性 29 人が、我々の前向きコホート研究に登録されました。 MonaLisa Touch CO2 レーザー システムによる 3 回の治療を 4 週間間隔で実施しました。 各治療ごとに CVL が収集され、膣健康指数 (VHI) が取得され、膣の乾燥に関する視覚アナログ スケール (VAS) が患者によって割り当てられました。 亜鉛と銅の濃度は、各治療前と 3 回目の治療の 6 週間後に発光分光分析法で測定されました。

VHI スコアは各レーザー治療後に有意に改善しました (平均 ± SD VHI スコア、1 回目治療前 13.03 ± 4.49 対 1 回目治療後 15.55 ± 4.35、2 回目治療後 17.79 ± 4.57、3 回目治療後 19.38 ± 4.39、P < 0.01)。 同様に、VASスコアは改善を反映しました（平均±SD VASスコア6.59±2.86、1回目治療後4.17±2.86、2回目治療後2.45±2.43、3回目治療後1.41±1.94、P<0.01）。 CVL の亜鉛レベルは、ベースライン時の銅レベルと比較して有意に高かった (0.06 ± 0.04 対 0.006 ± 0.006 mg/L、P < 0.01)。 銅レベルは治療を通じて同じままでしたが、CVL 亜鉛レベルはベースラインと比較して 2 回目のレーザー治療後に大幅に増加しました。

膣のフラクショナル CO2 レーザー治療は、CVL の亜鉛と銅のレベルに異なる影響を与えます。 CVL の銅レベルは各レーザー治療後に変化しませんでしたが、亜鉛レベルは 2 回目の治療後、ベースライン値に戻るまでに大幅に増加しました。

査読レポート

女性の体は加齢により、更年期障害によるホルモン変化の影響を避けられません。 卵巣機能の低下により、循環エストロゲンのレベルが低下し、膣組織の細胞外マトリックス (ECM) に組織学的および構造的変化が引き起こされます [1]。 これらの変化は、子宮頸膣液 (CVF) の分泌、潤滑、pH、内容に悪影響を及ぼし、よく知られている外陰膣萎縮症 (VVA) の症状を引き起こします [2、3]。 VVA の症状は、閉経後の女性の最大 40% に影響を及ぼしています [3]。

エストロゲンは、食品医薬品局 (FDA) によって承認された唯一の外陰膣萎縮治療法です。 ホルモン療法に嫌悪感を持つ女性には、症状を軽減するために市販 (OTC) 製品や潤滑剤を提供することができます。 最近、いくつかの出版物が、VVA の膣粘膜、膣の健康と膣内細菌叢、性機能と性交困難、尿失禁に対する膣レーザー治療の有益な効果について報告しています [4,5,6,7,8,9,10,11,12、 13] ただし、FDA はこの適応症に対する膣レーザー治療を承認していません。

亜鉛と銅は必須の栄養微量元素であり、いくつかの構造的および生化学的役割を果たしています [14]。 細胞免疫や抗酸化などの他の生化学的機能の中でも、この要素は細胞外マトリックス (ECM) の形成と組織の再生に重要な役割を果たしています [15、16、17]。 亜鉛欠乏食を与えられたマウスの膣生検では、閉経後の女性におけるエストロゲンの枯渇状態など、同様の組織学的変化が示された[18]。 銅欠乏鶏は弾性組織の生成が不十分であり、血管の奇形や破裂を引き起こします[19]。 タカクスら。 は、亜鉛が卵巣摘出ラットおよびヒト膣平滑筋細胞における細胞外成分の産生に有益な効果を有することを実証した[20、21]。 彼らの結果によると、20 μM 硫酸亜鉛は平滑筋細胞のトロポエラスチン産生を有意に増加させました[20]。

これらの機能に影響を与えるには、本質的に要素が存在する必要があります。 この利用可能性は食事の違いや栄養補給によって異なります。 亜鉛と銅は、能動および受動輸送機構によって主に小腸を介して吸収されることが示唆されています[22]。 いくつかの亜鉛依存性機能は、実験動物モデルやヒトにおいても同様に、亜鉛摂取量または亜鉛状態によって影響を受ける[23]。

潜在的なリスク（出血、炎症、患者の不快感など）と倫理的考慮を考慮すると、健康な女性患者の膣組織をサンプリングして亜鉛と銅の濃度を測定することは容易には実現できません。 それにもかかわらず、子宮頸膣液（CVF）の質と量は、膣と子宮頸部の生化学的環境および生理学的（例、妊娠、閉経）または病理学的（例、子宮頸部の異常、病原体の存在）の変化を正確に反映しています[24]。

CVFは、バルトリン腺およびスキーン腺の分泌物、剥離した細胞、膣組織を通る血漿の浸出物、頸管粘液、子宮内膜液、膣細菌叢からの分泌物、および免疫細胞で構成されています[25]。 特定の元素のレベルは性ホルモンの影響を受け、月経周期、妊娠、閉経によって変化します[26]。 低コスト、サンプリングの容易さ、リスクの低さ（生検と比較して）、より多くの患者をサンプリングできるため、CVF は臨床研究および前臨床研究で頻繁に使用されます。 CVF サンプリングに利用できるさまざまな方法 (綿棒やブラシ、タンポンなどの芯、ストリップ、スポンジやカップ) のうち、子宮頸膣洗浄/洗浄 (CVL) はさらなる分析に信頼できるようです [27、28、29]。 さらに、頸膣洗浄（CVL）は、生検中や綿棒やストリップを使用した局所的なサンプリングではなく、女性の下部尿生殖路全体からサンプルを収集する優れた機会を提供します。

これまでに、膣成熟値 (VMV) と CVL 亜鉛レベルの間に有意な中程度の正の相関関係が見出されています。 CVL 亜鉛レベルは膣萎縮のある女性 (VMV < 50) では著しく低く、CVL 亜鉛レベルは膣萎縮のマーカーとして使用できる可能性があります [30]。

私たちのパイロット研究は、フラクショナル CO2 レーザー治療後の子宮頸膣洗浄液の亜鉛と銅のレベルを調査することを目的としていました。 膣組織の再生には亜鉛が必要であることを考慮して、膣組織の亜鉛レベルの増加を反映して、膣のレーザー治療により CVL 亜鉛レベルが増加するのではないかという仮説を立てました。

私たちは、2017年6月から2018年6月まで、ハンガリーのデブレツェン大学産婦人科の泌尿器科外来で行われた前向きコホート研究に女性を登録しました。 膣の乾燥を主訴とする閉経後の女性に研究への参加を依頼した。 私たちは、患者が他の明らかな理由もなく少なくとも 12 か月間連続して無月経であるか、卵胞刺激ホルモン (FSH) 血中濃度が永続的に上昇している (≧ 30 mIU/mL) 場合を閉経後状態と定義しました。 除外基準は、妊娠、過去6か月以内のホルモン療法（局所的または全身的）、膣感染症の同時発生、細胞学的異型、月経困難症、骨盤臓器脱定量化システム[POP-Q][31]によるPOP＞ステージ2、重度であった。尿失禁、便失禁（FI）、または研究プロトコールに影響を与える可能性のある疾患。 また、患者には各治療の3日前と治療後の2週間は膣性交を控えるよう求められた。

最初の一般婦人科訪問時に、病歴（年齢、BMI、過去の出産、月経周期、閉経期の開始、ホルモン療法）が採取されました。 参加者は4週間の間隔で3回の膣内マイクロアブレーションCO2レーザー療法を受け、以下の時点で膣乾燥の症状の重症度を0～10の視覚アナログスケール（VAS）でマークするよう求められた。 1回目の治療後（2回目の治療の直前）。 2 回目の治療後 (3 回目の治療の直前)、および CO2 レーザー システム (SmartXide2V2LR、MonaLisa Touch®、DEKA、フィレンツェ、イタリア) の最後の 3 回目の治療から 6 週間後。 スコア 0 は症状がないことを示し、スコア 10 は考えられる最悪の症状を示します。 臨床評価は、特定の研究関連情報を知らされていない、認定を受けた産婦人科医によって実施されました。 収集された臨床データには、膣健康指数スコア (VHI) の構成要素である弾性、体液分泌、pH、上皮粘膜の完全性と水分の構成要素が含まれていました。 各コンポーネントは 1 (最悪) から 5 (最高) のスケールでスコア付けされます [32]。 スコアが低いほど、より重度の萎縮を示します。 VHI は、VAS と同様に、各時点で計算されました。 人口統計および関連する臨床情報は前向きに記録され、専用のデータベースに保存されました。

私たちの研究は、ハンガリー国立治験医学研究評議会によって承認されました。 すべての女性は、私たちの研究に参加する前に書面によるインフォームドコンセントに署名しました。 有害事象による治療の中止や中止はありませんでした。

レーザー治療には、膣内処置用に設計された特定の 360 度プローブを備えたマイクロアブレーション フラクショナル CO2 レーザー システム (SmartXide2V2LR、イタリア、フィレンツェの Deka) が利用されました。 治療中、レーザー光線が膣粘膜周囲の小さな点 (DOT) に部分的に照射されました。 必要な効果を達成するために、レーザーは D-Pulse モードで使用されました。 深さを設定し、レーザー出力、滞留時間、間隔を調整しました。SmartStak 1、出力 30 ワット、滞留時間 1000 μs、間隔 1000 μm。

毎回の訪問中に頸膣洗浄液を収集し、3 日以内に最近性行為や膣検査がないことを確認しました。 サンプリングのために、選択された患者は砕石位にあり、膣を開くために使い捨てのプラスチック検鏡が適用されました。 その後、10 ml の滅菌 0.09% NaCl 溶液を膣に注入し、できるだけ多くの粘膜表面を洗い流すように努めました。 洗浄液をプラスチック製の注射器で 60 秒間膣に導入し、3 回連続して吸引し、膣壁および子宮頸部まで排出しました。 次に、洗浄液の全量がシリンジ吸引によって後部円蓋から回収されます。 CVL 液は、分析までプラスチック試験管に入れて -80 °C で保存しました。

体積測定後、保存試験管を 2 ml 65% (m/m) 分析用純硝酸 (Sigma-Aldrich, USA) で洗い流すことにより、5 ml の液体サンプルを損失なく 50 ml ガラスビーカーに移しました。 次いで、これらを電気ホットプレート上で完全に乾燥させた。 追加量の４ｍｌの硝酸をサンプルに添加し、乾燥するまで加熱を続けて有機物を除去した。 室温に冷却した後、さらに 1.00 ml の 30% (m/m) 分析用純粋過酸化水素 (Sigma-Aldrich、米国) および 1.00 ml の超純水 (MilliQ、Millipore System、Merck、ドイツ) を加えて最終処理しました。残った有機物質の酸化。 得られた乾燥サンプルをまず 5 ml の超純水 (MilliQ、Millipore System、Merck、ドイツ) で希釈し、次に超音波浴を利用して容量校正されたプラスチック試験管に移し、0.1 M 硝酸で 10.00 ml まで満たしました。測定まで 4 °C で冷蔵庫に保管しました。

酸の純度は、化学物質のみを含みサンプルを含まないブランクサンプルを消化することによって検証されました。 すべてのサンプルは、分析までポリプロピレンチューブに入れて 4 °C で保管しました。

前処理された流体サンプルの亜鉛および銅の濃度は、誘導結合プラズマ発光分光法 (ICP-OES 5100、Agilent Technologies、米国) によって測定されました。 測定は SVDV (同期垂直デュアル ビュー) モードで実行され、アキシャル ビューとラジアル ビューから同時に強度データを取得しました。 自動サンプル導入 (SPS 4、Agilent Technologies、米国) を適用し、ランダム化された設計でサンプルを測定しました。 銅と亜鉛の定量分析のための 5 点検量線を作成するための測定を実行しました。 校正溶液は、1000 mg/L の多元素標準 (ICP 標準 IV、メルク、ドイツ) を超純水中の 0.1 M 硝酸で希釈しました。 膣液サンプルの微量元素濃度を mg/L で表しました。 ICP-OES の動作パラメータを表 1 に示します。

統計分析は、SigmaStat/SPSS (SPSS Inc.、イリノイ州シカゴ) ソフトウェアを使用して実行されました。 臨床的および人口統計学的特徴を説明するために、連続変数として平均と標準偏差が使用されました。 ウィルコクソン順位和検定を使用して、ベースラインスコアとその後の治療後のスコアの差を比較しました。 P 値が 0.05 未満の場合、差異は有意であると見なされます。 特に指定のない限り、データは平均値 (± 標準偏差、SD) として表示されます。

膣の乾燥を主訴とする29人の閉経後の女性が我々の研究に登録された。 平均年齢は58.24±8.60歳で、最終月経から平均11±8年が経過していた。 残りの人口統計情報は表 2 に記載されています。

臨床評価では、更年期の膣萎縮以外に膣の乾燥の明らかな理由は明らかになりませんでした。 VAS と VHI の間に強い負の相関があることがわかりました (r = -0.681、P < 0.01)。

VHIはベースラインと比較して各治療後に有意に改善しました（平均±SD VHIスコア、1回目の治療前は13.03±4.49、1回目の治療後は15.55±4.35、2回目の治療後は17.79±4.57、3回目の治療後は19.38±4.39、P<0.01、表3)。 患者が報告したVAS膣乾燥スコアは、各レーザー治療後に有意に低下しました（平均±SD VASスコア、1回目の治療前は6.59±2.86、1回目の治療後は4.17±2.86、2回目の治療後は2.45±2.43、3回目の治療後は1.41±1.94） P < 0.01、表 3)。

CVL 亜鉛レベルは、ベースライン時の銅レベルと比較して有意に高かった (平均 ± SD、mg/L、0.06 ± 0.04 対 0.006 ± 0.006、P < 0.01)。 最初のレーザー治療は CVL 亜鉛レベルに大きな影響を与えませんでした (表 4)。 2 回目のレーザー治療後、CVL 亜鉛レベルは大幅に上昇しましたが、3 回目の治療後、CVL 亜鉛レベルはベースライン値に戻りました。 亜鉛レベルとは対照的に、膣 CO2 レーザーを受けた女性の CVL 中の銅レベルは、3 回の膣レーザー治療後も同様なままでした (表 4)。

私たちの知る限りでは、CO2 レーザー治療後の子宮頸膣洗浄液 (CVL) 中の亜鉛と銅のレベルを調査したのは私たちが初めてです。 膣のフラクショナル CO2 レーザー治療は、CVL の亜鉛と銅のレベルに異なる影響を与えました。 CVL 銅レベルは各レーザー治療後に変化しませんでしたが、亜鉛レベルは 2 回目の治療後に大幅に上昇し、3 回目のレーザー治療後にベースライン値に戻りました。

膣環境に対するフラクショナル CO2 レーザーの影響を記載した文献は数多くあります。 生理学的変化に加えて、子宮頸がんの治療に使用される放射線の悪影響も膣の健康に影響を与えます[33、34]。 婦人科悪性腫瘍に対する根治的手術や放射線療法の悪影響を回復するためのレーザー治療の使用も、積極的に研究されています[35]。 FDA はこれらの適応症に対する膣レーザー治療を承認していませんが、出版物の数は依然として増加しています。 ゼルビナティら。 は、レーザー治療後の膣粘膜における活性な線維芽細胞、グリコーゲンに富む細胞の数の増加、およびエラスチンやコラーゲンなどの細胞外マトリックス（ECM）要素の含有量の増加を実証しました[36]。 サルバトーレら。 は、治療に応じた膣組織の同様の変化について説明した[37]。 レーザー治療後の閉経後の膣細胞診を調査した他の著者は、膣成熟値（VMV）および/または膣症状の大幅な改善を発見し、これは萎縮と逆相関している[7、38、39]。 アタナシウの研究では、この形式の治療法 (レーザー) が既存の細菌を再増殖させ、膣内の正常な閉経前の細菌叢を回復するのに役立つことが明らかになりました [12]。 さらに、出版物では、外陰痛（「外陰部の痛み」）や硬化性苔癬に対する膣 CO2 レーザーの有益な効果も報告されています [40、41]。

そのリモデリング効果の基本原理は、レーザー治療エネルギーが治療組織内の水に吸収され、一連のイベントが起こるというものです [37]。 CO2 レーザー ビームは部分的に照射され、アブレーションによるマイクロミリメートルの熱損傷を引き起こします。 その結果、迅速な上皮修復メカニズムが始まります。 短期的には、コラーゲン線維は太くなり、短くなりました。 しばらくすると、血管新生、線維芽細胞活性の増加、および新しく形成されたコラーゲン線維が上皮で検出可能になります [36、37]。 以前の研究では、結合組織形成における亜鉛供給の重要な役割が説明されています[15、16]。 これらの発見に基づいて、CO2 レーザーの熱効果によって誘発されるコラーゲンの生成と膣 ECM リモデリングは、亜鉛が豊富な環境でより効果的に起こると推測できます。

閉経前後の女性の膣内の亜鉛と銅のバランスはまだ研究中です。 動物実験の結果に基づいて、細胞免疫や抗酸化などの他の生物学的機能の中でも、亜鉛が ECM の形成と創傷治癒に重要な役割を果たしていることが知られています [15]。 分娩前に膣脱を起こした水牛の血漿亜鉛レベルは、健康な妊娠中の水牛と比較して有意に低いことが判明した[42]。 亜鉛欠乏食を与えられたマウスの膣サンプルは、閉経後の女性のエストロゲン欠乏状態と同様の組織学的変化を示した。 子宮内の亜鉛組織レベルも閉経後に最低になります[18]。 タカクスら。 は、亜鉛が卵巣摘出ラットやヒトの膣平滑筋細胞の細胞外成分の生成にも有益な効果があることを実証しました[20、21]。

銅は結合組織の生合成と生理学においても重要な役割を果たします。 銅欠乏の雛と豚を使った動物実験では、大血管破裂を引き起こす大動脈の異常な弾性組織の組織学的証拠が明らかになった[19]。 ラッカーら。 は、銅欠乏により、コラーゲンとエラスチンの架橋が不十分なために、エラスチンとコラーゲンの多い組織（血管、腱、骨）の機械的強度が低下することを実証しました[43、44]。

膣壁生検は、膣の亜鉛と銅のバランスを維持するメカニズムに関するより多くの情報を収集するためのより直接的な方法ですが、この侵襲的な方法を生体内に適用すると倫理的な問題が生じ、標本の収集が制限されます。 以前の研究では、子宮頸膣洗浄（CVL）が女性の下部尿生殖路からサンプルを採取するのに有用な方法であることが明らかになりました[27、28、29]。 子宮頸膣洗浄液 (CVL) の内容は、妊娠中または閉経期の膣と子宮頸部の生理学的変化を正確に反映しており、いくつかの性器疾患における病原体、子宮頸部の病理学的変化、さまざまなタンパク質やミネラルの有無を検出できます [29、45] 、46]。 これは、それが膣生検の有用な代替物である可能性があることを示唆しています。

膣上皮組織から子宮頸膣液（CVF）への亜鉛と銅の輸送の背後にある正確な経路とメカニズムはまだ研究中ですが、膣組織中のこれらの元素のレベルと子宮頸膣洗浄（CVL）の間には相関関係がある可能性があります。 この仮定に基づいて、CO2 レーザー治療によって誘発される膣上皮の細胞外マトリックス (ECM) の再生および修復メカニズムには、組織亜鉛濃度の増加が必要であり、CO2 レーザー治療後に検出できる CVL 亜鉛濃度の上昇は、この必要性の増加を反映していると結論付けています。亜鉛。

私たちの研究の強みは、これが新しい視点であり、既存の文献に新しい情報をもたらすことであると信じています。 私たちの研究の主な弱点は、サンプルサイズが比較的小さいことと、対照群が存在しないことです。 レーザー治療群と偽治療群を使用して設計された将来の試験では、より重要なデータが得られるでしょう。 さらに、代替マーカーとしての CVL ではなく全層膣壁生検を使用すると、治療に応じた膣組織の亜鉛と銅のレベルについて決定的な結果が得られるでしょう。

膣のフラクショナル CO2 レーザー治療により、閉経後の女性の膣の乾燥症状が大幅に改善されました。 主観的な改善に加えて、VHI も大幅に改善されました。 レーザー治療は、CVL 内の亜鉛と銅のレベルに異なる影響を与えました。 CVL の銅レベルは各レーザー治療後に変化しませんでしたが、亜鉛レベルは 2 回目の治療後、ベースライン値に戻るまでに大幅に増加しました。 CVLにおいて銅ではなく亜鉛のレベルが変化したという事実は、レーザー治療で観察されるリモデリングプロセスにおいて亜鉛がより強い役割を果たしている可能性があることを示唆しています。 CVLにおける亜鉛の役割を調査するには、さらなる研究が必要です。

現在の研究中に使用および/または分析されたすべてのデータは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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Novo-Lab Kft に感謝いたします。 (Agilent Technologies) は、測定用の ICP-OES 5100 機器を提供してくれました。

この研究は、GINOP-2.1.1-15-2016-00783 (欧州連合およびハンガリーの経済開発およびイノベーション運営プログラム助成金) の資金提供を受けました。 資金提供者は、資金提供以外にこの研究において何の役割もありませんでした。

デブレツェン大学医学部産科婦人科学科、98. Nagyerdei krt.、デブレツェン、4032、ハンガリー

アッティラ・G・シポス、クリスティナ・パコズディ、ベンス・コズマ

イースタンバージニア医科大学産婦人科、女性骨盤医学および再建外科部門、825 Fairfax Avenue、Suite 526、Norfolk、VA、23507-2007、USA

キンドラ・ラーソン & ピーター・タカックス

Fempharma Ltd、Vígkedvű Mihály utca 21. 2/5.、デブレツェン、4024、ハンガリー

シルビア・イェーガー

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AGS は文献レビューを準備し、サンプルを収集し、原稿を作成しました。 KP と SzJ はデータを収集して分析しました。 KL、PT、KB は原稿の草稿と批判的なレビューに参加しました。 PT は研究を計画し、データを分析して結果を解釈し、原稿を起草してレビューしました。 著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

ベンス・コズマへの通信。

この研究はデブレツェン大学医学部産婦人科学科から法的許可を得た。 人間の参加者が関与する研究で行われたすべての手順は、ハンガリー全国治験審査医学研究評議会の倫理基準（IRB承認：7239-3/2017/EÜIG）および1964年のヘルシンキ宣言およびその後の修正または同等の倫理基準に従っていました。 。

この記事には、著者らによる動物を使った研究は含まれていません。

研究に含まれるすべての個々の参加者からインフォームドコンセントが得られました。

適用できない。

次の著者には、宣言する利益相反はありません: Sipos、Kozma、および Larson。 Takacs は、Fempharma LLC の有償コンサルタントです。 Jager は Fempharma LLC に雇用されています。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

Sipos, AG、Pákozdy, K.、Jäger, S. 他子宮頸膣洗浄液の亜鉛および銅レベルに対するフラクショナル CO2 レーザー治療の効果: 前向きコホート研究。 BMCウィメンズヘルス21、235（2021）。 https://doi.org/10.1186/s12905-021-01379-1

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受信日: 2021 年 3 月 4 日

受理日: 2021 年 5 月 24 日

公開日: 2021 年 6 月 6 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12905-021-01379-1

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